科学家再生出可使听觉恢复的毛细胞

研究人员更接近解决听力损失的基因治疗方案

作者：RYAN JASLOW | 大众眼耳科 2023年4月19日 研究

阅读需6分钟

图片：Jun/iStock/Getty Images Plus

听力损失影响着大约 4800 万美国人和全世界 4.3 亿人，预计随着人口老龄化，这一数字还会增长。

超过 90% 的患者患有神经性听力损失，这是由于内耳受损以及负责向大脑传递声音的毛细胞被破坏造成的。

点击此处获取更多 HMS 新闻

包括人类在内的哺乳动物的毛细胞无法再生，因为与体内其他细胞不同，内耳中残留的毛细胞无法分裂，而其他内耳细胞也无法转化为新的毛细胞。然而，鱼类、鸟类和爬行动物等物种却拥有这种能力。

相关故事

听觉分子

极其复杂的听觉过程始于微小分子门的打开

逆转听力损失

重新编程使内耳细胞再生成为可能

评估隐性听力损失

新的词汇评分模型可以更好地评估耳蜗神经损伤

揭秘隐性听力损失

两种大脑功能的生物标志物可以测量在嘈杂环境中跟上对话的能力

因此，医学界一直无法找到对人类听力损失进行有效治疗的方法，而由于衰老、噪音暴露和其他因素造成的毛细胞损失会导致个人的听力损失是永久性的。

现在，哈佛医学院马萨诸塞州眼耳科医院的科学家们希望他们已经找到了解决方案来解决这一长期存在的限制。

由哈佛医学院耳鼻喉科副教授兼马萨诸塞州眼耳科伊顿皮博迪实验室副科学家陈正毅领导的研究小组报告称，他们创造了一种由不同分子组成的类似药物的混合物，通过重新编程内耳内的一系列基因通路，成功地在小鼠模型中再生了毛细胞。

研究人员希望，他们的新发现（4 月 17 日发表在《美国国家科学院院刊》上） 有朝一日能够为针对听力损失患者的基因疗法的临床试验铺平道路。

“这些发现令人兴奋不已，因为纵观听力损失领域的发展历程，内耳毛细胞再生一直是我们梦寐以求的目标，”陈教授说道。“我们现在有了一种类似药物的鸡尾酒疗法，它展现了这种方法的可行性，我们可以探索这种方法在未来的临床应用中。”

实现听力损失治疗的新方法

此前，陈教授的研究团队曾对斑马鱼和鸡进行研究，以揭示哪些通路负责诱导再生新毛细胞所需的细胞分裂。他们发现，两条分子信号通路对这一过程至关重要。

在2019年发表的一项研究中，研究小组首次表明，当这些通路在成年转基因小鼠中被激活时，剩余的内耳细胞能够分裂并发展出毛细胞的特征。

新细胞含有传递声音信号的转导通道和与听觉神经元形成连接的能力——这是听觉所必需的过程。

陈教授表示，虽然这在当时是一个令人兴奋的发现，但这种方法无法直接应用于人类。与转基因小鼠不同，人类无法像电灯开关一样开启Myc和Notch通路。

他解释说，必须将药物疗法引入内耳以激活 Myc 和 Notch 通路。

先前的研究表明，一种名为丙戊酸的化合物可以激活Notch，然而，目前尚无有效激活Myc的分子。因此，研究人员转而寻找能够改变Myc激活时开启和关闭的下游通路的药物分子。

通过单细胞RNA测序，他们发现激活Myc和Notch会导致下游效应，从而激活另外两条通路——Wnt和cAMP。重要的是，他们发现了能够直接激活Wnt和cAMP的化合物。

然后他们使用称为小干扰 RNA（siRNA）的小生物分子来去除抑制 Myc 通路激活的下游基因。

陈解释说：“想象一下开车时的刹车。如果刹车一直踩着，你就开不了车。我们发现了一种siRNA，可以去除这条基因通路上的刹车。”

研究人员随后将化学化合物和siRNA分子混合成一种类似药物的混合物。他们将其输送到毛细胞受损的正常成年小鼠的内耳——这是一个重要的区别，因为野生型、非转基因小鼠更容易应用于人类。

他们进一步通过基因治疗方法将基因Atoh1传递到经过鸡尾酒治疗的内耳中，即利用无害的腺病毒。

值得注意的是，他们发现这种类似药物的鸡尾酒疗法与腺病毒结合，能够激活Myc和Notch基因，从而促进新毛细胞的再生。他们通过先进的成像技术和其他技术验证了这些毛细胞的功能。

通过基因治疗方法再生毛细胞

像陈教授这样的研究展现了基因疗法在治疗听力损失等不可治愈疾病方面的潜力。去年，在麻省总医院布莱根世界医学创新论坛上，这项研究项目从数百个项目中脱颖而出，被评为未来几年最有可能对医疗保健产生重大影响的“颠覆性十二项基因和细胞治疗技术”之一。

麻省总医院布莱根分校最近成立了基因和细胞治疗研究所，旨在帮助将陈等研究人员的科学发现转化为首次人体临床试验，并最终为患者提供改变生活的治疗方法。

研究人员正在更大的动物模型上对这种治疗方法进行持续的研究和改进，这是在开始临床试验之前所必需的。

他们指出，需要进行更多的研究来解决内耳治疗的局限性和挑战。

科学家们正在研究不同的基因治疗和手术方法，包括以前在马萨诸塞州眼耳科医院磨练的一种方法，其中一种称为腺相关病毒 (AAV) 的不同病毒载体能够通过一种新颖的手术精确而安全地将基因治疗递送到内耳。

目前，马萨诸塞州眼耳医院正在使用类似的 AAV 手术方法，为患有可能导致失明的遗传性视网膜疾病的患者提供已获批准和实验性的药物疗法。

陈教授说：“我和我的同事经常会接到听力损失患者的联系，他们迫切需要有效的治疗。如果我们能够将外科手术与精准的基因治疗手段结合起来，我们希望能够实现将新疗法引入临床的首要目标。”

作者身份、资金、披露

该研究的共同作者包括 Mass Eye and Ear 的 Yizhou Quan、Wei Wei、Volkan Ergin 博士、Arun Prabhu Rameshbabu、Mingqian Huang、ChunJie Tian、Srinivas Vinod Saladi 和 Artur Indzhykulian。

这项研究由美国国立卫生研究院（NIH 拨款 R01DC006908、R01DC016875、R56DC006908、UG3TR002636 和 R01DC017166）、国防部（DOD 拨款 W81XWH1810331、W81XWH2110957）、Fredrick 和 Ines Yeatts 毛细胞再生奖学金、哈佛催化剂转化创新者计划五感和 Mike Toth 头颈癌中心资助。

陈是Salubritas Therapeutics公司的联合创始人兼科学顾问委员会成员，该公司致力于开发听力损失的治疗方法，包括基因组编辑、内耳再生、新型递送方式和基因治疗，并拥有超过5%的股权。全和陈是基于这项研究提交的专利申请的共同发明人。此外，一项关于小分子/siRNA组合在毛细胞再生中的专利申请也已提交。

改编自马萨诸塞州眼耳科医院的新闻稿。